Trattamento Farmacologico - Mauro Colangelo

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Trattamento Farmacologico

Patologie > Cefalea

a)     Emicrania
La stella polare che va seguita per decidere se trattare l’emicrania esclusivamente con terapia sintomatica ovvero se a questa vada associato un trattamento profilattico  è rappresentata dalla frequenza e dalla gravità degli attacchi: se questi causano più di quattro giorni al mese di disabilità totale o quasi, trova indicazione la terapia profilattica. Per quanto concerne il trattamento sintomatico, nella fase acuta dell’emicrania si utilizzano i FANS (Farmaci Anti-infiammatori Non Steroidei) costituiti da paracetamolo o aspirina se gli attacchi sono di intensità lieve; se gli attacchi sono invece di intensità media si ricorre al ketoralac (anche per somministrazione e.v.), ibuprofene, naproxene, diclofenac, indometacina, etc.; negli attacchi di intensità severa sono elettivamente indicati i Triptani, di cui il prototipo è il Sumatriptan.  Queste molecole agiscono come agonisti selettivi dei recettori vascolari della serotonina (5-HT1B/1D) con plurimi meccanismi d’azione: a livello della muscolatura liscia delle arterie cerebrali, inducendo vasocostrizione;  a livello delle terminazioni periferiche del nervo trigemino, inibendo il rilascio di neuro peptidi vasoattivi. Poiché questo farmaco potrebbe facilitare lo spasmo coronarico, il suo uso è controindicato nei pazienti con patologia cerebro-vascolare, angina pectoris, pregresso infarto e ipertensione arteriosa non controllata e, per sicurezza, nei soggetti sotto i 18 e al di sopra dei 65 anni. Il Sumatriptan è disponibile per somministrazione orale, alle dosi di 50 e 100 mg, per somministrazione sottocutanea (25 mg), supposte e spray nasale (25 mg). Il trattamento profilattico dell’emicrania si avvale di numerose classi di farmaci. I beta-bloccanti sono farmaci di prima scelta, specialmente nei paesi Anglo-Sassoni, di cui il propranololo è il più efficace ed il più frequentemente adoperato. I calcio-antagonisti sono anche usati estensivamente per la loro azione anti-aggregante piastrinica e quindi di blocco del rilascio di serotonina; tra i più adoperati verapamil (120 mg 2 volte al dì, controindicato in pazienti con disturbi di conduzione cardiaca) e  flunarizina (5 – 10 mg per periodi di 2 – 3 mesi, da non somministrare assolutamente a soggetti con depressione e sconsigliato in pazienti anziani). I derivati dell’ergot sono stati i primi farmaci ad essere usati contro l’emicrania; i composti attualmente adoperati sono il tartrato di ergotamina e la diidroergotamina, spesso in associazione con la metoclopramide per antagonizzare il sintomo associato del vomito; essi agiscono come agonisti di vari recettori  serotoninici  stimolando la muscolatura liscia dei vasi arteriosi inducendo pertanto vasocostrizione. Esistono preparazioni per la somministrazione orale, rettale, intramuscolare ed endovenosa; il loro uso è categoricamente interdetto nei casi di ipertensione arteriosa e di disturbi vascolari ischemici. L’impiego di anti-depressivi in differenti tipi di dolore cronico, fondato sulla loro capacità di interagire con l’attività di neuro-trasmissione con meccanismo di blocco della ricaptazione di diverse amine biogene, è sostenuto da una larga evidenza in Letteratura ed è pertanto divenuto prassi consolidata inserirli in combinazione con altri farmaci con effetto analgesico. L’amitriptilina, al dosaggio di 15 – 20 mg alla sera,  è uno degli agenti più adoperati; la sua efficacia antinocicettiva è legata ad una modulazione del dolore che prescinde dall’azione anti-depressiva. Controindicazioni assolute all’impiego dell’amitriptilina sono l’ipertrofia prostatica ed il glaucoma, nel qual caso è opportuno convergere su altri farmaci anti-depressivi, come gli inibitori del re-uptake della serotonina (fluoxetina, escitalopram). Nella profilassi dell’emicrania si utilizzano anche gli anti-epilettici inizialmente rappresentati dall’acido valproico cui si è aggiunto successivamente il topiramato. Una varietà di altri farmaci viene ancora adoperata nel trattamento profilattico dell’emicrania quali il pizotifene (serotoninergico), la ciproeptadina (anti-istaminico), la metisergide (anti-serotoninico), il 5-idrossi-triptofano (che è un precursore della serotonina ed è particolarmente indicato in soggetti giovani e con tendenza alla depressione), la lisuride, il magnesio.
Per ultimo, citiamo l’utilizzo - riservato ad un uso esclusivamente ospedaliero - della tossina botulinica di tipo A per il trattamento dell’emicrania cronica (cefalee di durata >=15 giorni al mese di cui almeno 8 giorni con emicrania) in pazienti non-responders ai farmaci della profilassi o ad essi intolleranti. Al riguardo del meccanismo d’azione, è noto che la tossina botulinica di tipo A blocca il rilascio periferico dell’acetilcolina a livello delle terminazioni nervose colinergiche presinaptiche, ma questo non è esaurientemente esplicativo delle sue proprietà antinocicettive; è probabile che interferisca con il rilascio di neurotrasmettitori (sostanza P, CGRP, glutammato) correlati alla patogenesi del dolore. Si somministra con iniezioni multiple nei muscoli cervicali, temporali e frontali, con dosaggi che variano da 50 a 200 U ad intervalli di 3 – 4 mesi; gli effetti collaterali (dolori al collo, debolezza muscolare, vertigini, etc.) sono abbastanza ben tollerati.

b)     Cefalea di tipo tensivo
Anche per la cefalea tensiva, alla stessa stregua di quanto è stato esposto per l’emicrania, esiste l’algoritmo della frequenza/intensità degli attacchi per decidere se trattare solo la fase acuta ovvero se impostare una terapia profilattica. La forma episodica non frequente è trattata con la somministrazione una tantum di quegli stessi farmaci che si utilizzano per l’emicrania (FANS ed analgesici) con l’eccezione del Sumatripan che nella cefalea di tipo tensivo è totalmente inefficace. Al limite , l’utilizzo dei triptani potrebbe servire in casi dubbi come criterio addizionale per la diagnosi differenziale. Nelle forme clinicamente contraddistinte da un significativo dolore muscolare con evidenza di trigger points e taut bands  è di qualche utilità, ma limitatamente alla fase acuta della cefalea, l’impiego di agenti miorilassanti quali ciclobenzaprina o derivati della colchicoside; maggiore efficacia è mostrata dalla tizanidina, al dosaggio di 2 – 6/ mg pro die, preferibilmente a somministrazione serale per il suo effetto ipno-induttivo.
Nelle forme frequente e cronica di cefalea di tipo tensivo si impone la terapia profilattica e nel contempo l’individuazione delle co-morbilità di ordine psichiatrico. La terapia farmacologica  utilizza i farmaci antidepressivi già citati per la terapia dell’emicrania (triciclici –Amitriptilina-, Mirtazapina, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina -SSRI-) ed i farmaci miorilassanti, di cui si è detto sopra. Ma, contestualmente, sono di ampio uso le benzodiazepine, farmaci GABAergici che assommano proprietà ansiolitiche e miorilassanti, purché a dosaggi bassi e per i periodi strettamente necessari per non incorrere in fenomeni di dipendenza.

c)     Cefalea da abuso di farmaci
In appendice al trattamento farmacologico dell’emicrania e della cefalea di tipo tensivo si ritiene opportuno delineare le caratteristiche della cefalea da abuso di farmaci. Come la denominazione chiaramente indica è una cefalea iatrogena, ossia legata all’abuso di analgesici, la cui prevalenza nella popolazione generale viene stimata intorno all’1 – 2%.  Se in soggetti che, per una problema di emicrania o di cefalea tensiva, abbiano fatto regolare ricorso, per almeno 5 anni e per più di 15 giorni al mese, ad anti-emicranici sia da banco che da prescrizione, insorge uno stato cefalalgico quotidiano è legittimo supporre che la cefalea precedente si sia trasformata in “cefalea da overuse”. Il meccanismo di trasformazione non è a tutt’oggi noto, ma le ipotesi etiopatogenetiche prospettano una variazione del metabolismo e dell’uptake  della serotonina nelle piastrine. Infatti, in questi pazienti rispetto a quelli  affetti da emicrania la serotonina è stata riscontrata a livelli più bassi e, parallelamente, sulle loro piastrine è stato rilevato un incremento di tipo compensatorio dei recettori per la serotonina.
I risultati di questi studi suggerirebbero quindi che l'uso eccessivo di antiemicranici possa in qualche modo interferire sul ciclo metabolico centrale della serotonina, contribuendo così al peggioramento della cefalea. Dimostrata inizialmente per l’ergotamina, questo effetto di farmaco-dipendenza con induzione della cefalea da overuse è stato provato per quasi tutti gli analgesici, dall’aspirina, al paracetamolo, alla codeina, ai barbiturici e, di recente, anche per i triptani purché adoperati come mono-terapia per il trattamento del mal di testa. La caratteristica clinica di questa cefalea è innanzitutto di essere permanente, ossia senza alcun intervallo libero, e di essere contraddistinta da un dolore sordo a tipo di cerchio alla testa; insorge nelle prime ore del mattino ed ha una durata media superiore alle 4 ore; colpisce prevalentemente le donne, particolarmente se affette da note più o meno evidenti di ansia o di depressione. Se la cefalea da abuso insorge per uso continuativo di triptani (per somministrazione di 10 – 15 dosi/mese) si sviluppa in un intervallo di tempo molto più breve, addirittura di pochi mesi. La terapia consiste nel divezzamento da analgesici con riduzione progressiva del dosaggio nell’arco di un mese, provvedendo nel contempo ad una terapia adeguata di sostegno per la fenomenologia legata all’astensione farmacologica (vomito, sudorazione, ansia, tachicardia, insonnia, etc.). Gli studi di follow-up mostrano che dopo tre mesi oltre il 70% dei pazienti mostra una riduzione significativa di oltre il 50% della frequenza della cefalea.

d)     Cefalea a grappolo
Tenendo presente che gli analgesici ad azione periferica e gli oppiacei sono totalmente inefficaci, la terapia sintomatica attualmente standardizzata per la fase acuta della cefalea a grappolo consiste di:  Sumatriptan (6 mg s.c. o spray nasale 20 mg); somministrazione di ossigeno nascente (100%) al dosaggio di 7-12 litri al minuto per 15 minuti, con paziente in posizione seduta; lidocaina spray nella narice ipsilaterale al dolore. La profilassi della cefalea a grappolo riconosce oggi come farmaco di prima scelta il Verapamil, al dosaggio iniziale di 120 mg che, in caso non si riducano gli attacchi, dopo 24-48 ore può essere aumentato a 240 mg, per 15 – 20 giorni, tenendo la pressione arteriosa sotto attento monitoraggio. Il Verapamil è un calcio-antagonista selettivo ed un alfa-bloccante; il suo uso è assolutamente controindicato nei casi di blocco di conduzione atrio-ventricolare, per cui la sua prescrizione necessita di un preliminare ECG. Al verapamil si associa il prednisone, al dosaggio di 50 mg due volte al dì. Il Litio carbonato è un farmaco di seconda scelta, a causa sia del basso indice terapeutico che delle cautele da adottare (controllo costante della concentrazione ematica) e trova pertanto indicazione solo nei soggetti non-responders alla terapia con verapamil. Farmaci di terza scelta sono il topiramato ed il pizotifene; la metisergide è attualmente poco adoperata.

e)     Nevralgia del trigemino
La terapia medica della nevralgia essenziale del trigemino è attuata esclusivamente con farmaci anti-epilettici. Il farmaco di prima scelta è la carbamazepina, cui risponde positivamente il 75% dei pazienti; il dosaggio varia da 400 ad 800 mg pro die; una volta ottenuta la risposta terapeutica il dosaggio deve essere gradualmente ridotto. Gli effetti collaterali sono rappresentati da vertigini, sonnolenza, nausea, atassia e disturbi ematologici (agranulocitosi secondaria) per cui se è usata a medio – lungo termine sono necessari screening ematici ad intervalli regolari. Nei casi di nevralgie trigeminali carbamazepina-resistenti, si tenta un approccio terapeutico con altri anti-epilettici quali lamotrigina (dosi tra 150 e 400 mg) oppure acido valproico a dosaggi quotidiani da 800 a 1600 mg.

 
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